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诺奖问答| 2022 年诺贝尔化学奖授予点击化学和生物正交化学，有哪些信息值得关注？******

　　相比起今年诺贝尔生理学或医学奖、物理学奖的高冷，今年诺贝尔化学奖其实是相当接地气了。

　　你或身边人正在用的某些药物，很有可能就来自他们的贡献。

　　2022 年诺贝尔化学奖因「点击化学和生物正交化学」而共同授予美国化学家卡罗琳·贝尔托西、丹麦化学家莫滕·梅尔达、美国化学家巴里·夏普莱斯（第5位两次获得诺贝尔奖的科学家）。

　　一、夏普莱斯：两次获得诺贝尔化学奖

　　2001年，巴里·夏普莱斯因为「手性催化氧化反应[1] [2] [3]」获得诺贝尔化学奖，对药物合成（以及香料等领域）做出了巨大贡献。

　　今年，他第二次获奖的「点击化学」，同样与药物合成有关。

　　1998年，已经是手性催化领军人物的夏普莱斯，发现了传统生物药物合成的一个弊端。

　　过去200年，人们主要在自然界植物、动物，以及微生物中能寻找能发挥药物作用的成分，然后尽可能地人工构建相同分子，以用作药物。

　　虽然相关药物的工业化，让现代医学取得了巨大的成功。然而随着所需分子越来越复杂，人工构建的难度也在指数级地上升。

　　虽然有的化学家，的确能够在实验室构造出令人惊叹的分子，但要实现工业化几乎不可能。

　　有机催化是一个复杂的过程，涉及到诸多的步骤。

　　任何一个步骤都可能产生或多或少的副产品。在实验过程中，必须不断耗费成本去去除这些副产品。

　　不仅成本高，这还是一个极其费时的过程，甚至最后可能还得不到理想的产物。

　　为了解决这些问题，夏普莱斯凭借过人智慧，提出了「点击化学（Click chemistry）」的概念[4]。

　　点击化学的确定也并非一蹴而就的，经过三年的沉淀，到了2001年，获得诺奖的这一年，夏普莱斯团队才完善了「点击化学」。

　　点击化学又被称为“链接化学”，实质上是通过链接各种小分子，来合成复杂的大分子。

　　夏普莱斯之所以有这样的构想，其实也是来自大自然的启发。

　　大自然就像一个有着神奇能力的化学家，它通过少数的单体小构件，合成丰富多样的复杂化合物。

　　大自然创造分子的多样性是远远超过人类的，她总是会用一些精巧的催化剂，利用复杂的反应完成合成过程，人类的技术比起来，实在是太粗糙简单了。

　　大自然的一些催化过程，人类几乎是不可能完成的。

　　一些药物研发，到了最后却破产了，恰恰是卡在了大自然设下的巨大陷阱中。

　　　夏普莱斯不禁在想，既然大自然创造的难度，人类无法逾越，为什么不还给大自然，我们跳过这个步骤呢？

　　大自然有的是不需要从头构建C-C键，以及不需要重组起始材料和中间体。

　　在对大型化合物做加法时，这些C-C键的构建可能十分困难。但直接用大自然现有的，找到一个办法把它们拼接起来，同样可以构建复杂的化合物。

　　其实这种方法，就像搭积木或搭乐高一样，先组装好固定的模块（甚至点击化学可能不需要自己组装模块，直接用大自然现成的），然后再想一个方法把模块拼接起来。

　　诺贝尔平台给三位化学家的配图，可谓是形象生动[5] [6]：

　　夏普莱斯从碳-杂原子键上获得启发，构想出了碳-杂原子键（C-X-C）为基础的合成方法。

　　他的最终目标，是开发一套能不断扩展的模块，这些模块具有高选择性，在小型和大型应用中都能稳定可靠地工作。

　　「点击化学」的工作，建立在严格的实验标准上：

　　反应必须是模块化，应用范围广泛

　　具有非常高的产量

　　仅生成无害的副产品

　　反应有很强的立体选择性

　　反应条件简单(理想情况下，应该对氧气和水不敏感)

　　原料和试剂易于获得

　　不使用溶剂或在良性溶剂中进行(最好是水)，且容易移除

　　可简单分离，或者使用结晶或蒸馏等非色谱方法，且产物在生理条件下稳定

　　反应需高热力学驱动力（>84kJ/mol）

　　符合原子经济

　　夏尔普莱斯总结归纳了大量碳-杂原子，并在2002年的一篇论文[7]中指出，叠氮化物和炔烃之间的铜催化反应是能在水中进行的可靠反应，化学家可以利用这个反应，轻松地连接不同的分子。

　　他认为这个反应的潜力是巨大的，可在医药领域发挥巨大作用。

　　二、梅尔达尔：筛选可用药物

　　夏尔普莱斯的直觉是多么地敏锐，在他发表这篇论文的这一年，另外一位化学家在这方面有了关键性的发现。

　　他就是莫滕·梅尔达尔。

　　梅尔达尔在叠氮化物和炔烃反应的研究发现之前，其实与“点击化学”并没有直接的联系。他反而是一个在“传统”药物研发上，走得很深的一位科学家。

　　为了寻找潜在药物及相关方法，他构建了巨大的分子库，囊括了数十万种不同的化合物。

　　他日积月累地不断筛选，意图筛选出可用的药物。

　　在一次利用铜离子催化炔与酰基卤化物反应时，发生了意外，炔与酰基卤化物分子的错误端（叠氮）发生了反应，成了一个环状结构——三唑。

　　三唑是各类药品、染料，以及农业化学品关键成分的化学构件。过去的研发，生产三唑的过程中，总是会产生大量的副产品。而这个意外过程，在铜离子的控制下，竟然没有副产品产生。

　　2002年，梅尔达尔发表了相关论文。

　　夏尔普莱斯和梅尔达尔也正式在“点击化学”领域交汇，并促使铜催化的叠氮-炔基Husigen环加成反应（Copper-Catalyzed Azide–Alkyne Cycloaddition），成为了医药生物领域应用最为广泛的点击化学反应。

　　三、贝尔托齐西：把点击化学运用在人体内

　　不过，把点击化学进一步升华的却是美国科学家——卡罗琳·贝尔托西。

　　虽然诺奖三人平分，但不难发现，卡罗琳·贝尔托西排在首位，在“点击化学”构图中，她也在C位。

　　诺贝尔化学奖颁奖时，也提到，她把点击化学带到了一个新的维度。

　　她解决了一个十分关键的问题，把“点击化学”运用到人体之内，这个运用也完全超出创始人夏尔普莱斯意料之外的。

　　这便是所谓的生物正交反应，即活细胞化学修饰，在生物体内不干扰自身生化反应而进行的化学反应。

　　卡罗琳·贝尔托西打开生物正交反应这扇大门，其实最开始也和“点击化学”无关。

　　20世纪90年代，随着分子生物学的爆发式发展，基因和蛋白质地图的绘制正在全球范围内如火如荼地进行。

　　然而位于蛋白质和细胞表面，发挥着重要作用的聚糖，在当时却没有工具用来分析。

　　当时，卡罗琳·贝尔托西意图绘制一种能将免疫细胞吸引到淋巴结的聚糖图谱，但仅仅为了掌握多聚糖的功能就用了整整四年的时间。

　　后来，受到一位德国科学家的启发，她打算在聚糖上面添加可识别的化学手柄来识别它们的结构。

　　由于要在人体中反应且不影响人体，所以这种手柄必须对所有的东西都不敏感，不与细胞内的任何其他物质发生反应。

　　经过翻阅大量文献，卡罗琳·贝尔托西最终找到了最佳的化学手柄。

　　巧合是，这个最佳化学手柄，正是一种叠氮化物，点击化学的灵魂。通过叠氮化物把荧光物质与细胞聚糖结合起来，便可以很好地分析聚糖的结构。

　　虽然贝尔托西的研究成果已经是划时代的，但她依旧不满意，因为叠氮化物的反应速度很不够理想。

　　就在这时，她注意到了巴里·夏普莱斯和莫滕·梅尔达尔的点击化学反应。

　　她发现铜离子可以加快荧光物质的结合速度，但铜离子对生物体却有很大毒性，她必须想到一个没有铜离子参与，还能加快反应速度的方式。

　　大量翻阅文献后，贝尔托西惊讶地发现，早在1961年，就有研究发现当炔被强迫形成一个环状化学结构后，与叠氮化物便会以爆炸式地进行反应。

　　2004年，她正式确立无铜点击化学反应（又被称为应变促进叠氮-炔化物环加成），由此成为点击化学的重大里程碑事件。

　　贝尔托西不仅绘制了相应的细胞聚糖图谱，更是运用到了肿瘤领域。

　　在肿瘤的表面会形成聚糖，从而可以保护肿瘤不受免疫系统的伤害。贝尔托西团队利用生物正交反应，发明了一种专门针对肿瘤聚糖的药物。这种药物进入人体后，会靶向破坏肿瘤聚糖，从而激活人体免疫保护。

　　目前该药物正在晚期癌症病人身上进行临床试验。

　　不难发现，虽然「点击化学」和「生物正交化学」的翻译，看起来很晦涩难懂，但其实背后是很朴素的原理。一个是如同卡扣般的拼接，一个是可以直接在人体内的运用。

「　　点击化学」和「生物正交化学」都还是一个很年轻的领域，或许对人类未来还有更加深远的影响。（宋云江）

　　参考

　　https://www.nobelprize.org/prizes/chemistry/2001/press-release/

　　Pfenninger, A. Asymmetric Epoxidation of Allylic Alcohols: The Sharpless Epoxidation[J]. Synthesis, 1986, 1986(02):89-116.

　　Rao A S . Addition Reactions with Formation of Carbon–Oxygen Bonds: (i) General Methods of Epoxidation - ScienceDirect[J]. Comprehensive Organic Synthesis, 1991, 7:357-387.

　　Kolb HC, Finn MG, Sharpless KB. Click Chemistry: Diverse Chemical Function from a Few Good Reactions. Angew Chem Int Ed Engl. 2001 Jun 1;40(11):2004-2021.

　　https://www.nobelprize.org/uploads/2022/10/popular-chemistryprize2022.pdf

　　https://www.nobelprize.org/uploads/2022/10/advanced-chemistryprize2022.pdf

　　Demko ZP, Sharpless KB. A click chemistry approach to tetrazoles by Huisgen 1,3-dipolar cycloaddition: synthesis of 5-acyltetrazoles from azides and acyl cyanides. Angew Chem Int Ed Engl. 2002 Jun 17;41(12):2113-6. PMID: 19746613.

《三体》上线，科幻迷进入狂欢模式******

　　《三体》电视剧在1月15日晚开播，这个中国科幻的最大IP千呼万唤始出来。在网上，有细节控整理出了“汪淼的幽灵倒计时”“叶文洁的红岸基地”“三体游戏”“古筝行动”等名场面出现的集数；而观众纷纷表示，“今年过年就给《三体》了”“让我脱水，快到开播”“自然选择！前进四！”……不负众望，电视剧一开播就跃升至微博热搜第一、豆瓣实时热门电视榜第一。

　　《三体》原著作者刘慈欣说过，想象力是人类所拥有的一种似乎只应属于神的能力，它存在的意义也远超出我们的想象。有历史学家说过，人类之所以能够超越地球上的其他物种建立文明，主要是因为我们能够在自己的大脑中创造出现实中不存在的东西。

　　从小说连载到电视剧开播，过去了17年，现在，我们已经处于《三体》所描述的未来时的起始时间段。文字让读者能够以100种1000种方式想象人物的一颦一笑、想象宇宙的瑰丽宏阔，而影视让大脑中的想象在眼前有了对应的所见。观众已经准备好了挑剔而渴望的目光，《三体》准备好了吗？

　　越真实、越接近真正的科学，就会越像《三体》

　　读过《三体》原著的大部分读者非常相信，小说本身已经提供了完整的结构和内容，改编再去做更多修饰是多余的。于是，主创团队请来刘慈欣参与其中，编剧田良良来来回回做了十几版剧本。在创作过程中，考虑的第一要素就是要尽可能贴近原著。

　　从导演杨磊到视觉导演陆贝珂，再到摄影指导，团队中很多人都是《三体》铁粉。他们认为，创作《三体》有一定挑战，因为这跟以前拍的科幻题材都不一样，所谓科幻元素或者外星人元素，并没有直接出现在画面里，只是给人一个理念，而理念，是最不好表达的。

　　《三体》是一部天马行空的科幻小说，但主创团队希望用极其真实的方式去展现电视剧。就像杨磊说的，“让所有东西越真实、越接近真正的科学，它就会越像《三体》”。

　　为了能让科幻“落地”，主创团队找了很多方法拉近观众和作品之间的距离，把深奥的科幻概念用比较容易被理解的语言来转述。比如，“宇宙闪烁”是原著中一个著名概念，剧中就用一个灯泡和一个物体之间的关系来做解释。

　　杨磊介绍，剧中涉及约200个场景，从上世纪六七十年代的“红岸”到2007年的北京，时间跨度非常大。电视剧基本还原了小说中的所有场景，最初希望全部在真实的地方拍摄，但很难实现，还是有置景。

　　《三体》总制片人李尔云说：“普通场景是可以搭建的，但是剧中一些重要的科学场景，很难通过搭建的方式去还原，美术组认为是一个不可能的任务。那放在我们面前的路就只有一条，那就是‘死磕’，用我们的专业精神和真诚，去打动科研机构。”最终，剧组等来了好消息。相关科研单位提供很大支持，在多个科学场景实现了实景拍摄，比如对撞中心、国家纳米科学中心等，这也是这些地方第一次迎来电视剧剧组。

　　“我们也能用特效的方法来解决，但我觉得它不真实，拍出来我不相信，所以力求所有的地方都用真的。场景的真实程度，能让演员、制作者，有一种沉浸感，可信度也会加强。”杨磊说。

　　“古筝行动”怎么拍？

　　几乎每一部科幻影视作品的特效都会尤其受到关注，做得好是赋予作品超越文字的魅力，反之亦然。《三体》的特效有两部分，一是真正拍摄中的特效，比如用纳米丝切割轮船的名场面“古筝行动”，二是《三体》游戏的部分。

　　杨磊说，“古筝行动”最大的麻烦是，切割之后，船要撞成什么样，没有任何一部影片或者已有资料可作参考，“船体被切割后的每一个变形都是不一样的，每一片都要单独设计，没有办法用传统电影美术的方式来完成。它不是纯粹的刚体，还会扭曲变形，这在特效行业里叫‘刚体的动力学模型’”。于是，主创团队只能用真的钢，压成片、窝成船型，然后用挤压机一片片地挤，挤完之后，再推上去焊接成一条船。

　　如果说“古筝行动”等段落的难点，在于需要让画面尽可能真实；而《三体》游戏本就属于虚拟场景，则需要更多想象力。

　　《三体》总制片人白一骢介绍，在充分评估了技术细节、时间成本和成品效果后，摄制团队一致决定用CG的(Computer Graphics的英文缩写，通过计算机软件所绘制的一切图形的总称——记者注)方式来制作。而这对演员来说，也是一次新鲜的体验和挑战。“以前对演员的要求是真听真看真感觉，但在动捕服和绿幕的包围之下，更考验演员的想象力和信念感。”

　　他同时透露，《三体》游戏的CG动画部分，邀请了一些同行朋友来提供面部，以作为游戏人物的面部，如郭靖宇、梁振华、马东、高亚麟、江南、唐家三少、侯鸿亮、费振翔……有兴趣的观众可以在剧中寻找这些人的面孔。

　　演员们也为讲好这个中国科幻故事付出努力。饰演常伟思的林永健说，这是他从艺以来遇到在台词方面最有挑战的一部剧，“这里面有很多逻辑性的东西，因为他们都是物理学家，讲话都很缜密”。饰演老年叶文洁的陈瑾说：“台词很多，也很难背，尽管我已经理解了它的意思，但如果用我自己的语言来说，还是会不太对。”

　　张鲁一在剧中饰演物理学家汪淼，在开拍之前，他就开始搜寻各种相关知识，尤其是物理方面的，“剧中有太多日常生活中涉及不到的专业词汇和专业用语，球状闪电、宏原子、数量级……了解很多知识的同时，也是在不断突破自己，让我对于科幻作品的认知打开了一扇门”。

　　科幻不能只靠刘慈欣，更不能只靠《三体》

　　2019年春节，同样改编自刘慈欣小说的电影《流浪地球》上映，引发观影热潮，迄今位列中国影视票房榜第五位。2023年春节，《流浪地球2》将要上映，预售票房稳居前三。观众对于科幻题材作品的热爱与科幻题材作品的质量与产量满足不了观众需求的矛盾，可能是现阶段最大的矛盾之一。

　　科幻不能只靠刘慈欣，更不能只靠《三体》，而科幻影视化的“落地”就更为不易。从某种程度上，中国科幻的长路依然漫漫，《三体》只是一个略显孤独的先行者。甚至有时候觉得，如果它没有得到如此大的关注，那就是中国科幻到了更好的时候。

　　从2006年《三体》小说第一次连载，到2016年首次公布影视化消息，相隔10年，到2023年真正开播，又过去了7年。在这7年里，我们经历过挫折与悲伤，但又同心协力向前走了很远。

　　“同舟共济版”预告片中讲到，“我们不知道敌人是谁、敌人什么样、敌人是怎么存在的。但是有一点，面对来自地球以外的敌人，我们所有的人，都是第一次。人类同舟共济的时刻到了”。“把我们人类看成是虫子的三体人忘了一个事实，那就是，虫子从来就没有被战胜过。”这些小说中的名句在剧中得到还原，而此时此刻再看，又多了一些感同身受。

　　刘慈欣一直描写宇宙的宏大神奇，描写星际探险，描写遥远世界中的生活和文明。他相信，无垠的太空仍然是人类想象力最好的取向和归宿。17年过去了，《三体》中的未来时间，已经变成了现实的时光。

　　“人类探索的步伐不会停止，在过去、现在、未来的每一个17年里，都将持续不断地向未知、向不确定性发起挑战。人类或许是渺小的，但坚韧和勇气，让我们在这个广阔的宇宙中成为了那个特殊的偶然。”刘慈欣说。

　　宇宙那么大，我们都想去看看。

　　中青报·中青网记者 蒋肖斌 来源：中国青年报

　　（文图：赵筱尘 巫邓炎）